Клиническая фармакогенетика: перспективное направление персонализированной медицины



Скачать 159,63 Kb.
Дата22.05.2015
Размер159,63 Kb.
ТипДокументы


АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА: ПЕРСПЕКТИВНОЕ НАПРАВЛЕНИЕ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ

В. Г. Кукес, Н. П. Бочков, Д. А. Сычев, Г. В. Раменская

Институт клинической фармакологии Научного центра экспертизы средств медицинского применения, Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова, Москва

Раскрывается суть нового раздела клинической фармакологии — клинической фармакогенетики, которая в последнее время рассматривается как перспектив­ное направление персонализированной медицины. Фармакогенетическое тестиро­вание выявляет индивидуальные генетические особенности, представляющие со­бой полиморфизмы генов белков, участвующих в фармакокинетике (ферменты биотрансформации, транспортеры) и фармакодинамике (рецепторы, ионные ка­налы и др.) лекарственных средств. Результаты фармакогенетического тести­рования позволяют врачу провести персонализированный выбор лекарственного средства и режима его дозирования, обеспечивая тем самым максимальную эф­фективность и безопасность лекарственного лечения.

Ключевые слова: фармакогенетика, фармакогеномика, персонализированная медицина, ферменты биотрансформации, транспортеры.

Клиническая фармакогенетика — это на­учное направление, рассматривающее роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма чело­века на лекарственные средства (ЛС) [2]. Предметом изучения фармакогенетики явля­ются наследственные различия, выражаю­щиеся в определенном фармакологическом ответе на ЛС. Фармакогенетика является дисциплиной, возникшей на стыке фармако­логии и генетики. Хотя роль наследственно­сти в формировании индивидуального ответа на Л С была известна давно, понимание меха­низмов влияния генетических факторов на эффективность и безопасность фармакотера­пии стало возможным лишь в связи с разви­тием методов молекулярной биологии и реа­лизацией международной программы «Геном человека». Фармакокинетические и фарма-кодинамические процессы, протекающие с участием различных белков организма чело­века (ферментов, белков-транспортеров, ионных каналов, рецепторов и т. д.) нахо­дятся под генетическим контролем [8].

Различные наследуемые изменения в ге­нах, кодирующих эти белки, могут приводить к изменению фармакокинетики и (или) фар-макодинамики ЛС, в результате чего изменя­ется фармакологический ответ [4]. Такие из­менения в генах, передаваясь из поколения в поколение, могут распространяться в популя­ции. Явление, когда в популяции существуют различные аллельные варианты одного и того

же гена, носит название генетического поли­морфизма. Гены, для которых известен мно­жественный аллелизм, называются поли­морфными маркерами. В случае, если удается найти закономерность между определенным аллельным вариантом такого маркера и ка­ким-либо фенотипическим признаком, гово­рят об ассоциации полиморфного маркера с данным явлением [13, 11]. Полиморфизм со­ответствующих генов может быть причиной различий в фармакологическом ответе на ЛС. Именно выявление конкретных полиморфиз­мов этих генов и является сутью фармакоге-нетических тестов. Очевидно, что примене­ние таких тестов позволит заранее прогнози­ровать фармакологический ответ на ЛС, и, следовательно, индивидуализировано подой­ти к выбору ЛС и его режима дозирования, а в некоторых случаях и к тактике ведения па­циентов. Именно поэтому фармакогенетиче­ское тестирование в настоящее время рас­сматривается как одна из важнейших техно­логий персонализированной медицины [5].

Следует отметить, что некоторые поли­морфные маркеры, ассоциированные с изме­нением фармакологического ответа на ЛС, часто ассоциируются также с некоторыми заболеваниями (онкопатология, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, атеро­склероз и др.), поэтому фармакогенетиче-ские исследования способствуют более пол­ному пониманию этиологии и патогенеза этих заболеваний [7].



7

ВЕДОМОСТИ НЦ ЭСМП, 4, 2007

Генетически детерминированные изме­нения фармакологического ответа с клини­ческих позиций можно классифицировать следующим образом [2]:

  • приводящие к серьезным реакциям (на­пример, дефицит глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназы) — применение такого ЛС противопоказано;

  • приводящие к нежелательным реакциям, не относящимся к серьезным (например, носительство «медленных» аллельных ва­риантов гена CYP2D6, приводящее к фе­нотипу «медленного метаболизатора») — требуют применения ЛС в низкой дозе;

  • неэффективность ЛС или его низкая эф­фективность (например, дубликация функциональных аллелей гена CYP2D6, приводящая к фенотипу «быстрого мета­болизатора») — требуют применения ЛС в высокой дозе.

В последние два десятилетия благодаря разработке метода полимеразной цепной ре­акции (ПЦР) стало возможным выявлять и диагностировать такие маркеры у пациен­тов, то есть осуществлять фармакогенетиче-ское тестирование. Фармакогенетическое тестирование позволяет прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и повысить эффективность и безопасность применения ЛС так как выявление соответствующего ал-лельного варианта у больного требует кор­рекции терапии (изменения дозы, кратно­сти введения, пути введения, замены ЛС и т. д.) [9]. Изучение генов, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, широко внедряется в клиническую практику во всех развитых странах. В на­стоящее время за рубежом производится разработка и внедрение генетических микро­чипов (microarray'-technology, ДНК-чипы), позволяющих выявлять одновременно це­лые серии аллельных вариантов, ответствен­ных за изменение фармакологического от­вета. Разработка и внедрение подобных ме­тодов является главной задачей нового направления клинической фармакологии — фармакогеномики [12].

Генетические особенности, как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокине-тике или фармакодинамике ЛС, которые можно охарактеризовать как «фармакокине-тические» полиморфизмы и «фармакодина-мические» полиморфизмы. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении ЛС из организма. В настоящее время активно изучается роль генов, контро­лирующих синтез и работу ферментов мета­болизма ЛС, в частности изоферментов ци-тохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19)

и ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, УДФ-глюкуронил-трансферазы, тиопуринметилтрансферазы, глутатион SH-S-трансферазы и т. д.). В по­следние годы начато изучение влияния на фармакокинетику ЛС полиморфизма генов транспортеров ЛС: транспортеров органи­ческих анионов (ОАТР-С, ОАТ-1, ОАТ-3), транспортеров органических катионов (ОСТ-1) и гликопротеина-Р (MDR1) [1]. Ко второй группе отнесены гены, кодирующие «молекулы-мишени» ЛС (рецепторы, фер­менты, ионные каналы) и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические про­цессы [3]. Именно выявление конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетических тестов. Очевид­но, что применение таких тестов позволит заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС индивидуализировано подби­рать ЛС и режим его дозирования. Фарма­когенетическое тестирование в клинической практике наиболее целесообразно [2]:


  • у пациентов с высоким риском развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР);

  • перед назначением ЛС с узким терапев­тическим диапазоном;

  • перед назначением ЛС с большим спек­тром НЛР;

  • перед назначением ЛС, вызывающим прогностически неблагоприятные НЛР;

  • если планируется длительное примене­ние ЛС.

Внедрение фармакогенетического теста в клиническую практику проходит следующие этапы [2, 6]:

  • изучение ассоциации между носительст-вом конкретного аллельного варианта то­го или иного гена (выявление которого лежит в основе данного фармакогенети­ческого теста) и неблагоприятным фар­макологическим ответом на определен­ное ЛС (развитие НЛР или недостаточная эффективность); при изучении полимор­физма генов ферментов биотрансформа­ции и транспортеров ЛС проводят опре­деление концентрации ЛС в группах лиц, разделенных в зависимости от носитель-ства того или иного аллельного варианта;

  • разработка тактики (алгоритма) выбора ЛС и режимов их дозирования в зависимости от результатов фармакогенетического теста;

  • сравнение эффективности и безопасно­сти ЛС при фармакогенетическом и тра­диционном подходах к их применению; немаловажным аспектом является изуче­ние и фармакоэкономического преиму­щества применения ЛС с учетом резуль­татов фармакогенетического теста. Кроме того, внедрять фармакогенетический

тест в клиническую практику в определеном

8

АКТУАЛЬНАЯ ТЕМА

регионе целесообразно только в том случае, ес­ли известно, что частота изучаемого аллельного варианта у представителей этнических групп, проживающих на территории данного региона, превышает, по крайней мере, 1 % [10].

Некоторые фармакогенетические тесты, представленные в таблице, уже успешно прошли все упомянутые выше этапы и при-менются в клинической практике в странах Европы и США [9, 10].

Немаловажным является и формирова­ние необходимых компетенций в этой сфере

у врачей в системе послевузовского образо­вания. По нашему мнению, в первую оче­редь это относится к послевузовской подго­товке врачей по специальности «врач-кли­нический фармаколог». Именно на «откуп» этим специалистам, исходя из приказа Минздрава № 494 от 22.10.2003 «О совер­шенствовании деятельности врачей-клини-ческих фармакологов», официально отдано фармакогенетическое тестирование. Спе­циалист должен владеть следующими уме­ниями:



Фармакогенетические тесты, используемые в клинической практике для индивидуализации фармакотерапии

Лекарствен­ные средства

Показания к применению

Фармакогенетичес­кий тест

Тактика

Трастузумаб * (Херцептин)

Рак молочной железы

Выявление экспрес­сии HER2 в опухоли

При выявлении экспрессии HER2 в опухоли показано применение трас-тузумаба

6-меркаптопу-рин*

Лимфобластный и ми-елобластный лейкозы

Выявление «медлен­ных» аллельных вари­антов гена ТРМТ

При выявлении гетерозиготного но-сительства «медленных» аллельных вариантов показано назначение 6-меркаптопурина в минимальной дозе (50 мг/м /сутки); при выявлении гомозиготного носительства — воздержаться от применения 6-меркаптопурина

Тиоридазин*

Шизофрения, маниа­кально-депрессивный психоз

Выявление «медлен­ных» аллельных вари­антов гена CYP2D6

Выявление «медленных» аллельных вариантов является противопоказа­нием для применения тиоридазина

Трицикличес-кие анти­депрессанты

Депрессии

Выявление «медлен­ных» аллельных вари­антов гена CYP2D6

При выявлении «медленных» ал­лельных вариантов необходимо на­чинать применение антидепрессан­тов с минимальных доз

Атомоксетин * (Страттера)

Синдром гиперактив­ности и нарушения внимания у детей

Выявление «медлен­ных» аллельных вари­антов гена CYP2D6

При выявлении «медленных» ал­лельных вариантов допускается при­менение атомоксетина только под контролем терапевтического лекар­ственного мониторинга(концентра­ция атомоксетина в плазме крови); не допускаются комбинации с пароксе-тином, флуоксетином, хинидином

Пергексилина

малеат ** А



Стенокардия напря­жения

Выявление «медлен­ных» аллельных вари­антов гена CYP2D6

При выявлении «медленных» ал­лельных вариантов следует отка­заться от применения пергексилина

Варфарин*

Профилактика и лече­ние тромбозов и тром-боэмболических ос­ложнений

Выявление «медлен­ных» аллельных вари­антов гена CYP2C9 и полиморфных марке­ров гена VKORC1

Расчет начальной дозы варфарина с помощью специально разработанных алгоритмов, например, находящегося на сайте: www. warfarindosing.org

Суксаметоний (Дитилин)

Миорелаксация при проведении оператив­ных вмешательств

Выявление «медлен­ных» аллельных вари­антов гена ВСНЕ

При выявлении «медленных» аллель­ных вариантов следует отказаться от применения суксаметония

Сульфасалазин

Ревматоидный артрит, неспецифический яз­венный колит

Выявление «медлен­ных» аллельных вари­антов гена NAT2

При выявлении «медленных» аллель­ных вариантов поддерживающая доза сульфасалазина не должна превы­шать 1,5 г/сутки.

* Фармакогенетический тест одобрен FDA

** Фармакогенетический тест применяется только в Австралии и Новой Зеландии



А Препарат в России не зарегистрирован

9

ВЕДОМОСТИ НЦ ЭСМП, 4, 2007

  • проводить отбор пациентов для проведе­ния фармакогенетических исследований;

  • интерпретировать результаты фармакоге­нетических исследований;

  • выбирать лекарственные средства и их ре­жимы дозирования с учетом результатов фармакогенетических исследований;

  • пользоваться источниками фармакогене-тической информации (электронными базами данных, Интернет-ресурсами).

В 2005 году был опубликован документ, созданный экспертной группой Европей­ской Комиссии, под названием «25 реко­мендаций по этическим, юридическим и со­циальным последствиям генетического тес­тирования» (25 recommendations on the ethical, legal and social implications of genetic testing, http://europa.eu.int/comm/research/ conferences/2004/genetic/pdf/recommendati-ons_en.pdf), русскую версию которого мож­но прочитать на сайте: http://www.cbio.ru/ v5/article.php? storyid=1670. Суть этого доку­мента заключается в призыве более широко применять генетическое тестирование в клинической практике. Часть документа по­священа прикладным аспектам фармакоге-нетики. Так, 19-я рекомендация полностью посвящена фармакогенетике:

«Хотя фармакогенетика в настоящее вре­мя находится в исследовательской фазе, ожидается рост ее применения в здравоохра­нении, в связи с чем своевременно должны быть приняты соответствующие меры:

• национальные органы управления здра­
воохранением должны активнее поощ­
рять развитие фармакогенетики:


  • обеспечивая особую поддержку разрабо­ток фармакогенетических тестов и сопут­ствующей терапии, оправданных с меди­цинской точки зрения, даже если они экономически невыгодны;

  • расширяя возможности сотрудничества между фармацевтической промышленно­стью, научными учреждениями и пациен­тами в этой области;

  • на уровне ЕС необходимо разработать со­ответствующую правовую, регуляторную и здравоохранительную структуру для развития фармакогенетики, уделяя осо­бое внимание исследованиям, развитию терапии и медицинской практики».

В настоящее время в России фармакоге-нетическое тестирование используется только в научных целях, и это несмотря на существование приказа Минздрава «О со­вершенствовании деятельности врачей-кли-нических фармакологов», который вышел еще в 2003 году. Исключение составляет оп­ределение экспрессии гена HER2 для про­гнозирования эффективности трастузумаба (херцептина). Хотя, как указывалось выше,

FDA уже одобрило несколько фармакогене­тических тестов для индивидуализации вы­бора некоторых лекарственных средств и их режимов дозирования. Преимущества ис­пользования данных фармакогенетических тестов перед традиционным подходом дока­заны в рандомизированных исследованиях, т. е. уже можно говорить о доказательной фармакогенетике [ 14]. Также стоит отметить, что для практической реализации фармако-генетического подхода к применению лекар­ственных средств в клинической практике следует еще много сделать: разработать стан­дарты фармакогенетических исследований, дополнить стандарты оснащения ЛПУ соот­ветствующим оборудованием, а также сфор­мировать компетенции у студентов и врачей в области клинической фармакогенетики.

В настоящее время уже очевидно, что, применяя фармакогенетическое тестирова­ние как реально работающую технологию персонализированной медицины для инди­видуализации выбора лекарственного сред­ства и его режима дозирования, врач повы­шает эффективность и безопасность ис­пользуемого ЛС, что в масштабах системы здравоохранения нашей страны является еще и экономически оправданным.

ЛИТЕРАТУРА



  1. Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. — М.: Реафарм. — 2004. — 144 с.

  2. Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика / Под редакцией Кукеса В. Г., Бочкова Н. П. — М.: Гэотар-Медиа. — 2007. — 248 с.

  3. Середенин С. Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: МИА. - 2004. - 303 с.

  4. Evans W. Е., McLeod H. L. // N. Engl. J. Med. -2003, Feb 6. - Vol. 348, № 6. - P. 538-549.

  5. Gardiner S. J., Begg E. J. // Pharmacogenet. Genom-ics. - 2005, May. - Vol.15, № 5. - P. 365-369.

  6. Guidance for industry. Pharmacogenomics data submissions. FDA. — March 2005.

  7. Huang S. M. Effect of pharmacogenetics and drug-drug interactions on exposure-response: what needs to be done, http://www.fda.gov/cder/ genomics/presentations.htm.

  8. Kalow W. I/ Methods Mol. Biol. - 2005. -Vol. 311.- P. 3-16.

  9. Kirchheiner J., Fuhr U., Brockmoller J. // Nat. Rev. Drug Discov. — 2005, Aug. — Vol. 4, № 8. - P. 639-647.

  10. McLeod H. L., Evans W. E. // Annu. Rev. Phar­macol. Toxicol. -2001.- Vol. 41. - P. 101-121.

  11. Meyer U. A. // Lancet. -2000. - Vol. 356. -P. 1667-1671.

  12. Pharmacogenomics / ed. by Rothstein M. A. Willy-liss. New Jersey. - 2003. - 368 p.

  13. Weber W. W. Pharmacogenetics. — Oxford: Ox­ford University Press. —1997.

  1. http://www.pharmgkb.org

10

Похожие:

Клиническая фармакогенетика: перспективное направление персонализированной медицины iconПрограмма международной академии Традиционной Тибетской медицины (iattm) «Основы традиционной тибетской медицины»
Аты выдаются успешно завершившим программу 4-летнего курса и сдавшим выпускные экзамены от государственной клиники ттм г. Синин,...
Клиническая фармакогенетика: перспективное направление персонализированной медицины iconБудущее медицины
Школьники, набравшие по биологии 70 и более баллов, считаются победителями и призерами 1 этапа Олимпиады "Будущее медицины" и приглашаются...
Клиническая фармакогенетика: перспективное направление персонализированной медицины iconБудущее медицины
Школьники, набравшие по биологии 70 и более баллов, считаются победителями и призерами 1 этапа Олимпиады "Будущее медицины" и приглашаются...
Клиническая фармакогенетика: перспективное направление персонализированной медицины iconЭльберт Базарон Очерки тибетской медицины
Б173 Очерки тибетской медицины, изд. 3-е но правл.— Улан-Удэ: Агентство ЭкоАрт, 1992.— 224 с
Клиническая фармакогенетика: перспективное направление персонализированной медицины iconРабочая учебная программа по дисциплине «Концепции современного естествознания» для студентов факультета клинической психологии для специальности 030302 «Клиническая психология»
Рабочая программа составлена в соответствии с требованиями Государственного образовательного стандарта профессиональной подготовки...
Клиническая фармакогенетика: перспективное направление персонализированной медицины iconШкольная газета перспективное средство реализации нового стандарта образования

Клиническая фармакогенетика: перспективное направление персонализированной медицины iconМетодические рекомендации по организации самостоятельной работы студентов Института фундаментальной медицины и биологии
Учебно-методическое пособие предназначено для студентов Института фундаментальной медицины и биологии как руководство для организации...
Клиническая фармакогенетика: перспективное направление персонализированной медицины iconИ требования к научному реферату
Примерный перечень тем для написания рефератов по специальности 14. 03. 06 – фармакология, клиническая фармакология
Клиническая фармакогенетика: перспективное направление персонализированной медицины iconРабочая учебная программа по дисциплине «Б иоэтика» для студентов факультета клинической психологии для специальности 030302 Клиническая психология

Клиническая фармакогенетика: перспективное направление персонализированной медицины iconЛекция 3- а: «Формулирование темы, целей и задач научного исследования»
Охватывает значительную область исследования и имеет перспективное значение. Полезность таких задач и их экономический эффект иногда...
Разместите кнопку на своём сайте:
docs.likenul.com


База данных защищена авторским правом ©docs.likenul.com 2015
обратиться к администрации
docs.likenul.com