Правительство москвы департамент здравоохранения письмо 14 ноября 2006 Г



страница1/3
Дата17.06.2015
Размер0.53 Mb.
ТипДокументы
  1   2   3

ПРАВИТЕЛЬСТВО МОСКВЫ

ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
ПИСЬМО
14 НОЯБРЯ 2006 Г.
N 33-18-2979
Департамент здравоохранения города Москвы направляет для использования в повседневной работе пособия для врачей:

- "Адреногенитальный синдром. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение";

- "Врожденный гипотиреоз у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение".
Заместитель руководителя

Департамента здравоохранения

И.А.ЛЕШКЕВИЧ
ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН
АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ
НЕОНАТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
ПОСОБИЕ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
Пособие подготовлено коллективом НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН:

Петеркова В.А. - доктор мед. наук, профессор, директор НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН,

Семичева Т.В. - доктор мед. наук, зав. отделением пола и развития НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН,

Тюльпаков А.Н. - доктор мед. наук, зав. отделением наследственных эндокринопатий НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН,

Карева М.А. - канд. мед. наук, старший научный сотрудник НИИ детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН.
Введение
Адреногенитальный синдром (врожденная дисфункция коры надпочечников) - спектр заболеваний, обусловленных дефектом ферментных систем, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов надпочечников. 95% всех случаев заболеваний связано с дефицитом 21-гидроксилазы. Частота встречаемости этого ферментативного дефекта достаточно высока и составляет в среднем 1:14000 новорожденных. Поздняя диагностика, несвоевременная и некорректная терапия приводят к тяжелым последствиям: гибели ребенка от сольтеряющих кризов, ошибкам в выборе половой принадлежности при выраженной вирилизации наружных гениталий у девочки, нарушениям роста и полового созревания, бесплодию.

Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление 21-гидроксилазного дефицита. В основе скрининга лежит определение уровня 17ОНП в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге. Этот метод был предложен Pang с соавт. в 1977 г. К 1991 г. Программу неонатального скрининга внедрили 29 стран мира. Проведение этой программы позволило выявить реальную частоту 21-гидроксилазного дефицита и его форм в различных популяциях. Доказана высокая эффективность скрининга, позволяющего назначать глюко- и минералокортикоидную терапию детям с сольтеряющей формой заболевания до развития сольтеряющего криза. Скрининг является единственно возможным методом доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков. Накоплен большой опыт, позволяющий выбрать оптимальные варианты техники проведения скрининга. Определены пороговые диагностически значимые уровни 17ОНП у недоношенных детей, рожденных на различных сроках гестации. В 2001 г. Рабочая группа Европейского общества педиатров-эндокринологов рекомендовала стандарты по процедуре проведения скрининга и по трактовке его результатов у доношенных и недоношенных детей. В 2002 году на объединенном конгрессе Европейского общества педиатров-эндокринологов и общества педиатров-эндокринологов им. Лоусона Вилкинса (США) был принят стандарт диагностики и лечения 21-гидроксилазной недостаточности.

Министерство здравоохранения и социального развития приняло и одобрило Приоритетный Национальный Проект в сфере здравоохранения по организации и проведению неонатального скрининга на адреногенитальный синдром. Этот масштабный проект потребует больших усилий и координации действий служб организации здравоохранения, специалистов неонатологов, генетиков, эндокринологов. Однако эти усилия будут компенсированы сохранением жизни и здоровья сотням детей с адреногенитальным синдромом. Представленные методические рекомендации ставят перед собой цель ознакомить врачей с современными данными о диагностике и лечении адреногенитального синдрома. Процедура неонатального скрининга и алгоритм оценки его результатов представлены нами на основе анализа данных скрининговых программ, выполняемых в США, Швеции, Швейцарии, Нидерландах, Аргентине, Италии в соответствии с общими рекомендациями Рабочей группы Европейского общества педиатров-эндокринологов в 2001 г.

Адреногенитальный синдром (АГС) или врожденная гиперплазия коры надпочечников - группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Снижение биосинтеза кортизола, согласно классическому принципу обратной связи, приводит к повышению секреции АКТГ и, как следствие, развитию гиперплазии коры надпочечников и накоплению метаболитов, предшествующих дефектному этапу стероидогенеза. Самой распространенной формой АГС (90-95%) является 21-гидроксилазная недостаточность.


Патогенез и молекулярно-генетические основы

дефицита 21-гидроксилазы


21-гидроксилаза (р450с21) - фермент из группы цитохромов р450, экспрессируемый в эндоплазматическом ретикулеме и участвующий в процессе биосинтеза кортизола и альдостерона, трансформируя 17а-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол и прогестерон в дезоксикортикостерон. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола, что вызывает повышение секреции АКТГ и приводит к гиперплазии коры надпочечников. Надпочечники активно секретируют стероиды, предшествующие ферментативному блоку - прогестерон и 17а-гидроксипрогестерон (17ОНП), а также андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. Минералокортикоидная недостаточность различной степени выраженности выявляется у 65-75% детей с 21-гидроксилазным дефицитом. Снижение уровня дезоксикортикостерона и альдостерона приводит к снижению реабсорбции натрия в почках, концентрация натрия в сыворотке крови падает, и почечная реабсорбция калия возрастает. Результатом этих нарушений является гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз, потеря жидкости. В ответ на снижение выработки минералокортикоидов возрастает рениновая активность плазмы, повышается уровень ангиотензина II.

Дефект 21-гидроксилазы может быть обусловлен различными мутациями гена CYP21, кодирующего данный фермент. Ген состоит из 10 экзонов и расположен на коротком плече 6-й хромосомы рядом с главным комплексом гистосовместимости (HLA). В непосредственной близости с геном CYP21 расположен псевдоген CYP21P. Обе нуклеотидные последовательности локализованы в пределах генного кластера размером около 60 kb, в котором также находятся 2 гена четвертого компонента комплимента (С4А и С4В). CYP21 и CYP21P высокогомологичны, однако, функционально активным является только CYP21, тогда как CYP21P является псевдогеном, т.к. содержит ряд мутаций, нарушающих нормальный ход транскрипции и последующей трансляции полноценного белка. Тандемная организация высокогомологичных генов создает предпосылки к частым рекомбинациям между ними в виде замещения большого фрагмента гена CYP21 аналогичным фрагментом псевдогена или переноса маленьких фрагментов псевдогена в активный ген (генная конверсия). Подобные мутации могут приводить к полной или частичной потере ферментативной активности 21-гидроксилазы. В настоящее время описаны десятки мутаций CYP21, приводящих к дефекту Р450с21. Найдены определенные корреляции между видом мутации и клиническим вариантом течения заболевания. Делеция гена или большие конверсии (замена гена на псевдоген) приводят к полной потере ферментативной активности, проявляющейся клиникой минералокортикоидной недостаточности и выраженной вирилизацией. Наиболее частой точковой мутацией, приводящей к выраженной потере активности фермента, является мутация во 2-ом интроне (I2splice), приводящая к дефекту сплайсинга 2-го интрона (сплайсинг - удаление интронов в процессе транскрипции). Эта мутация выявляется чаще при сольтеряющей форме заболевания. Часто встречается также точковая мутация I172N (замена изолейцина на аспарагин в позиции 172), которая приводит к потере 90-95% активности Р450с21 и клинически проявляется вирильной формой заболевания. Точковые мутации V281L и P30L приводят к потере 50% активности фермента и могут проявляться в виде умеренной и легкой вирилизации (неклассический вариант заболевания).


Клинические проявления дефицита 21-гидроксилазы
Пренатальная вирилизация
Классический вариант 21-гидроксилазной недостаточности приводит к выраженной гиперандрогении, формирующейся еще внутриутробно. Предполагается, что активная вирилизация плода начинается с 20-25 недели гестации, когда формируется влияние АКТГ на эмбриональный надпочечник и начинает синтезироваться кортизол. Внутриутробная гиперандрогения приводит к активной вирилизации наружных гениталий, что наиболее драматично выражено у девочек. К моменту рождения наружные гениталии девочки имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован, отмечается различной степени выраженности сращение скротолабиального шва. В некоторых случаях внутриутробная андрогенизация настолько выражена, что наружные гениталии практически соответствуют мужским, и девочка ошибочно регистрируется и воспитывается как мальчик. Варианты различной степени вирилизации наружных гениталий ранжируются на 5 степеней (Prader). Точкой отсчета являются нормальные наружные гениталии девочки (вирилизация отсутствует). Максимальная степень вирилизации соответствует нормальному строению гениталий мальчика. 1-я степень вирилизации - гипертрофия клитора и нормальный вход во влагалище. 2-я степень вирилизации - гипертрофия клитора и частичное сращение больших половых губ (высокая задняя спайка). 3-я степень вирилизации - клитор гипертрофирован и сформирована его головка, сращение половых губ формирует урогенитальный синус - единое мочеполовое отверстие у основания клитора. 4-5 степень вирилизации - гипертрофированный клитор напоминает нормальный половой член, однако, имеется его искривление (фиксация к промежности), урогенитальный синус открывается на стволе или головке полового члена (пинеальная уретра). Степень выраженности вирилизации у детей с 21-гидроксилазным дефицитом значительно варьирует и обусловлена характером мутации гена CYP21.

У мальчиков при рождении наружные гениталии соответствуют полу ребенка, может отмечаться небольшое увеличение полового члена.


Постнатальная вирилизация
После рождения симптомы андрогенизации нарастают у детей обоего пола. У девочки увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции. Следует отметить, что симптомы андрогенизации могут не проявляться в первые 1,5 года жизни ребенка. К 2-3 годам у детей обоего пола появляются половое оволосение и acne vulgaris, грубеет голос, гипертрофируется мускулатура. В первые годы жизни линейный рост детей ускорен, однако степень костной дифференцировки опережает рост, зоны роста закрываются к 9-10 годам.

Степень пре- и постнатальной андрогенизации у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы может иметь значительные индивидуальные колебания даже у больных сибсов в одной семье с одинаковым генетическим дефектом. Это может быть связано с индивидуальными особенностями метаболизма предшественников андрогенов и различием в активности рецепторов андрогенов у конкретного пациента.


Синдром потери соли
Полная потеря активности 21-гидроксилазы, имеющаяся у 75% детей с дефицитом Р450с21, приводит к снижению биосинтеза альдостерона. Альдостерон необходим для нормального натриевого гомеостаза, его дефицит приводит к потере натрия через почки, кишечник, потовые железы. Наличие выраженного сольтеряющего компонента, связанного с минералокортикоидной недостаточностью, представляет серьезную угрозу жизни ребенка с первых дней жизни. Через 3-4 дня после рождения нарастает гиперкалиемия, спустя несколько дней развивается гипонатриемия и гипернатриурия. Потеря соли приводит к выраженному обезвоживанию, потере веса. Дегидратация усугубляется частыми и массивными рвотами, вызванными гиперкалиемией. При отсутствии терапии может наступить смерть ребенка в результате коллапса и кардиогенного шока.
Клинико-лабораторная диагностика дефицита

21-гидроксилазы


Диагностика 21-гидроксилазной недостаточности основана на:

- Анализе клинических проявлений

- Анализе электролитных показателей

- Гормональных исследованиях

- Молекулярно-генетическом анализе

Неонатальная диагностика 21-гидроксилазной недостаточности проводится у новорожденных, имеющих бисексуальное строение наружных гениталий (с клиникой или без клиники потери соли) и у мальчиков с клиническими проявлениями синдрома потери соли. Ребенок, рожденный с бисексуальным строением наружных гениталий, должен быть немедленно осмотрен педиатром-эндокринологом и педиатром-урологом, имеющих опыт диагностики и ведения больных с ВДКН. При первичном осмотре основной задачей является определить, пальпируются ли гонады в области расщепленной мошонки (больших половых губ) или по ходу пахового канала. Пальпируемые гонады расцениваются как тестикулы. Их наличие позволяет исключить дефицит 21-гидроксилазы. Дифференциальный диагноз в этом случае проводится между дисгенезией тестикул и различными формами ложного мужского гермафродитизма. Проводится ультразвуковое исследование органов малого таза. Наличие матки и пальпируемых гонад свидетельствует о дисгенезии тестикул (редко - о истинном гермафродитизме). Отсутствие матки при пальпируемых гонадах свидетельствует о ложном мужском гермафродитизме. Отсутствие пальпируемых гонад у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий значительно повышает вероятность 21-гидроксилазного дефицита. В этом случае необходимо немедленное гормональное обследование. Основным критерием гормональной диагностики 21-гидроксилазной недостаточности является повышение уровня 17-ОНР в сыворотке крови. Содержание 17-ОНР при классических формах заболевания в десятки и сотни раз превышает нормативные для возраста ребенка показатели. При сольтеряющей форме заболевания средний уровень 17ОНП в период новорожденности превышает 300 нмоль/л, у детей с вирильной формой уровень 17ОНР несколько ниже, но превышает 100 нмоль/л. У недоношенных детей, детей, перенесших тяжелую родовую травму, рожденных с низким весом при нормальных сроках гестации уровень 17ОНР может быть повышенным при отсутствии дефицита 21-гидроксилазы. В этих случаях рекомендуется кратное определение уровня 17ОНР (2-3-4 раза с интервалом 5-7 дней). Снижение уровня 17ОНР в динамике позволяет исключить 21-гидроксилазную недостаточность. Определение уровня 17-ОНР показано всем новорожденным детям, имеющим аномальное строение гениталий при отсутствии пальпируемых тестикулов. Параллельно проводится кариотипирование. Выявление кариотипа 46ХХ у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий с 95% вероятностью свидетельствует о наличие 21-гидроксилазной недостаточности. Высокий уровень 17-ОНР окончательно подтверждает диагноз. Развитие сольтеряющего криза при дефиците 21-гидроксилазы редко наблюдается у новорожденных и детей первых 7 дней жизни.

До получения гормональных данных, подтверждающих или исключающих 21-гидроксилазную недостаточность, всем детям имеющим аномальное строение гениталий при отсутствии пальпируемых тестикулов необходимо проводить мониторинг уровня электролитов в крови.

Нарастание уровня К и снижение уровня Na, сопровождающиеся клиническими проявлениями сольтеряющего синдрома у ребенка с бисексуальным строением гениталий, следует рассматривать как проявление дефицита 21-гидроксилазы и немедленно назначать терапию, не дожидаясь результатов гормонального анализа.

Наличие 21-гидроксилазного дефицита у новорожденных мальчиков возможно заподозрить лишь при наличии сольтеряющего синдрома. При появлении таких симптомов, как плохая прибавка в весе, обильные срыгивания, жидкий стул, нарастающая дегидратация, необходимо немедленное определение электролитов крови.

При выявлении гиперкалиемии, гипонатриемии и нарастающей дегидратации всем новорожденным мальчикам необходимо проводить определение 17-ОНР.



Простая вирильная форма заболевания у мальчиков в первый год жизни практически не диагностируется. Наличие заболевания может быть заподозрено на основании симптомов преждевременного полового оволосения, опережении линейного роста и темпов костного созревания. Эти симптомы обычно выявляются к 3-5 годам. К моменту постановки диагноза у мальчиков имеется уже значительное опережение костного возраста, что определяет плохой ростовой прогноз у этих пациентов. Критерием диагностики является повышенный уровень 17ОНП. Всем детям с диагностированным на основании клинических и гормональных данных дефицитом 21-гидроксилазы необходимо проведение молекулярно-генетического анализа гена CYP21. У 90% пациентов встречается одна из 12 наиболее частых мутаций в гене CYP21, поэтому эффективным, быстрым и экономичным методом молекулярного анализа является аллель-специфическая полимеразная реакция. Исследование мутаций в гене 21 позволит провести дифференциальный диагноз между дефицитом 21-гидроксилазы и 11бета-гидроксилазы - гипертонической формой врожденной дисфункции коры надпочечников, имеющей сходную клиническую картину и сопровождающейся умеренным повышением 17ОНП. Кроме того, наличие мутаций у ребенка и подтверждение гетерозиготного носительства мутантного гена у родителей позволит проводить пренатальную диагностику заболевания при последующих беременностях у матери.
Неонатальный скрининг дефицита 21-гидроксилазы
Отправным моментом диагностики дефицита 21-гидроксилазы являются клинические проявления заболевания. В первые недели жизни ребенка заподозрить заболевание позволяет наличие вирилизации наружных гениталий у девочек и развитие синдрома потери соли у детей обоего пола. Вирильная форма заболевания у мальчиков диагностируется только к 4-5 годам жизни, при появлении симптомов преждевременного полового развития. Костный возраст при этом уже значительно опережает хронологический. Подобный клинический подход к диагностике 21-гидроксилазного дефицита приводит к большому количеству ошибок. До 30% девочек с тяжелыми проявлениями вирилизации наружных гениталий ошибочно регистрируются в мужском поле. До 35% мальчиков с сольтеряющей формой заболевания погибают в первые недели жизни, т.к. заболевание остается нераспознанным. Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление 21-гидроксилазного дефицита. В основе скрининга лежит определение уровня 17ОНП в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге. Этот метод был предложен Pung с соавт. в 1977 г. К 1991 г. Программу неонатального скрининга внедрили 29 стран мира. Проведение этой программы позволило выявить реальную частоту 21-гидроксилазного дефицита и его форм в различных популяциях. Доказана высокая эффективность скрининга, позволяющего назначать глюко- и минералокортикоидную терапию детям с сольтеряющей формой заболевания до развития сольтеряющего криза. Скрининг является единственно возможным методом доклинической диагностики вирильной формы заболевания у мальчиков. Накоплен большой опыт, позволяющий выбрать оптимальные варианты техники проведения скрининга. Определены пороговые диагностически значимые уровни 17ОНП у недоношенных детей, рожденных на различных сроках гестации. В 2001 г. Рабочая группа Европейского общества педиатров-эндокринологов рекомендовала стандарты по процедуре проведения скрининга и по трактовке его результатов у доношенных и недоношенных детей, которые взяты нами за основу представленных далее рекомендаций.

Уровень 17ОНП определяется флюороиммунометрическим методом с помощью стандартного набора (Дельфия неонатал 17ОНП, Wallac, Финляндия).


1-й этап - родильный дом.

В родильном доме образцы капиллярной крови из пятки берутся у доношенного новорожденного на 4-е сутки после рождения (у недоношенного - на 7-е сутки), наносятся на фильтровальную бумагу и отсылаются в специализированную лабораторию. Эта процедура выполняется одновременно для скрининга на врожденный гипотиреоз, галактоземию, муковисцедоз и фенилкетонурию по тем стандартам, которые рекомендованы и уже проводятся. Обязательным условием является тщательная пропитка кровью пятна на фильтровальной бумаге.

В сопроводительных документах, отсылаемых в лабораторию, помимо стандартной информации необходимо указать вес новорожденного, срок гестации при недоношенности, прием матерью и\или ребенком дексаметазона, выраженная билирубинемия (> 30 мг\дл), применение в\в трансфузии до взятия крови на пятно.
2-й этап - лаборатория.

Лаборатория выполняет исследование уровня 17ОНП, проводит выборку положительных результатов и повторно тестирует сомнительные результаты. Для детей, рожденных на различных сроках гестации, используются отдельные нормативные стандарты уровня 17ОНП. Это обусловлено тем, что уровень 17ОНП у недоношенных и маловесных детей значительно выше, чем у детей, рожденных в срок и имеющих нормальный вес. Отсутствие нормативной шкалы значений 17ОНР может приводить к большому числу ложноположительных результатов. В лабораториях, осуществляющих скрининг, необходим постоянный контроль качества проведения гормонального исследования. К 9-10 дню жизни доношенного ребенка лабораторная обработка результатов должна быть закончена. Информация о всех положительных результатах должна быть немедленно направлена в поликлинику по месту жительства ребенка или в стационар, где он еще может находиться.


Интерпретация лабораторных результатов
Таблица
Доношенные дети (срок гестации > 37 недель,

вес > 2000 г)




Уровень 17ОНР (нмоль\л)

Интерпретация

< 30

Ребенок здоров

30-90

Результат сомнительный, требуется
повторное определение 17ОНР в
контрольном пятне. При повторном
получении аналогичных данных -
отправление информации по месту
жительства.

> 90

Результат положительный, отправление
информации по месту жительства

Таблица
Недоношенные дети (срок гестации 33-36 недель,

вес < 2000 г)


Уровень 17ОНР(нмоль\л)

Интерпретация

< 60

Ребенок здоров

60-100

Результат сомнительный, требуется
повторное определение 17ОНП в
контрольном пятне. При получении
аналогичных данных - отправление
информации по месту нахождения ребенка
(стационар, поликлиника) и проведение
повторного взятия и тестирования
образца крови на фильтровальной
бумаге. При повышении уровня 17ОНП от
исходного - результат положительный,
инициация обследования эндокринологом.
При снижении уровня 17ОНП от исходного
- диагноз не подтверждается.

> 100

Результат положительный, отправление
информации по месту жительства

У детей с глубокой недоношенностью (срок гестации 23-32 недели) результат следует считать положительным при уровне 17ОНП > 150 нмоль\л. В этом случае следует направить информацию в стационар, где находится ребенок и провести повторное взятие и тестирование образца крови на фильтровальной бумаге. При повышении уровня 17ОНП > 150 нмольЛл. - информация в стационар о положительном результате. При снижении уровня 17ОНП - диагноз не подтвержден.

Помимо недоношенности, ложно положительные результаты могут определяться у новорожденных детей с тяжелым общим соматическим состоянием, у детей на фоне в\в трансфузии, у детей с высокой билирубинемией (билирубин > 30 мг\дл). Ложно отрицательные результаты могут определяться у детей, матери которых (и\или сам ребенок) получали терапию дексаметазоном с целью профилактики и лечения легочной патологии новорожденных (недостаток сульфактана).

Эти сведения должны быть указаны в сопроводительной карте ребенка. Вопрос о проведении повторного теста решается индивидуально.


3-й этап - поликлиника или стационар по месту жительства.

В случае получения положительного результата, ребенок немедленно вызывается для обследования эндокринологом или подготовленными специалистами-неонатологами в стационаре. В идеале инициация обследования ребенка должна быть начата не позднее 14 дня его жизни (для доношенного ребенка). Проводится взятие крови из вены для исследования K, Na, 17ОНП в сыворотке крови ребенка.

- При наличии клинических симптомов заболевания: вирилизация наружных гениталий у девочки, повторная рвота, снижение веса, обезвоживание (сольтеряющий криз) у детей обоего пола - лечение назначается немедленно, не дожидаясь результатов взятых анализов.

- При отсутствии клинических симптомов лечение не начинают до получения результатов анализа. В том случае, если полученный уровень 17ОНП в сыворотке крови будет соответствовать нормативным значениям (соответственно нормативам для данной лаборатории) и показатели электролитов будут неизменены, диагноз может быть снят. При получении повышенных результатов 17ОНП диагноз подтверждается, следует назначать лечение глюкокортикоидами (кортеф). В том случае, если одновременно выявляется повышение уровня К (снижение уровня Na), дополнительно назначают минералокортикоиды (кортинеф).

Учитывая значительный процент ложноположительных результатов, особенно у недоношенных детей, при отсутствии клинических симптомов следует дважды с интервалом 1-2 недели проводить определение 17ОНП в сыворотке крови, прежде чем начать лечение.

В сомнительных случаях следует направить ребенка в федеральный или региональный специализированный центр для исследования полного профиля стероидов в суточной моче, определения стероидов в ходе теста с препаратами АКТГ (желательно, короткого действия).

Всем детям с диагностированным адреногенитальным синдромом необходимо проведение молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций в гене CYP21 (в специализированные регионарные или федеральные центры может быть направлен образец пятна на фильтровальной бумаге, пропитанный кровью ребенка).

Ожидаемая частота АГС, которая будет выявлена по результатам скрининга: 1:10000-1:15000 новорожденных.

Исходя из этого, каждый регион может рассчитать предполагаемое число выявляемых случаев в год. Из опыта стран, проводящих скрининг, число детей, вызываемых для эндокринологического обследования, в 2 раза превышает реальное число больных детей. Наибольшее число ложноположительных результатов - у недоношенных детей.

В целом по РФ число новорожденных в год - 1,5 млн.

Ожидаемое число выявляемых больных - 100-150 в год.

Ожидаемое число детей, вызванных для обследования эндокринологом - 200-300 в год. Т.е. 100-150 детей в год будут иметь ложноположительные результаты, из них 80% - недоношенные дети.


Лечение дефицита 21-гидроксилазы
Общей целью лечения врожденной дисфункции коры надпочечников является:

- заместить дефицит стероидов, секреция которых снижена в результате ферментативного дефекта;

- снизить уровень стероидов, секреция которых повышена в результате ферментативного дефекта;

- подавить избыточную секрецию АКТГ при минимально эффективных дозах глюкокортикоидов;

- оптимизировать рост больных;

- предотвратить вирилизацию гениталий;

- обеспечить нормальное половое созревание и Фертильность.

Основным методом терапии 21-гидроксилазного дефицита является применение глюкокортикоидов, подавляющих гиперсекрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов надпочечниками. Используются различные медикаментозные препараты, обладающие глюкокортикоидной активностью: преднизолон, кортизон, дексаметазон. Однако эти синтетические аналоги кортизола оказывают негативное влияние на процессы роста, их пролонгированный эффект может быстро привести к симптомам передозировки. Для детей с открытыми зонами роста, особенно младшего возраста, наиболее оптимальными препаратами следует считать таблетированные аналоги гидрокортизона (кортеф, Pharmacia). Первоначальная суточная доза гидрокортизона, необходимая для подавления АКТГ у детей первого года жизни, может достигать 20-25 мг\м 2. Однако следует избегать длительного применения этих доз у ребенка. В среднем у детей старше 1 года суточная доза гидрокортизона должна составлять 10-15 мг\м 2. Препарат дается три раза в день в равных дозах. Более высокие дозы гидрокортизона приводят к стойкой задержке роста и другим кушингоидным проявлениям. У детей с зонами роста, близкими к закрытию, следует применять пролонгированные глюкортикоидные препараты, оказывающие более выраженный АКТГ-подавляющий эффект. Суточная доза этих препаратов должна соответствовать эквивалентной дозе гидрокортизона 10-15 мг\м 2 в день (преднизолон - 2-4 мг\м 2, дексаметазон - 0,25-0,35 мг\м 2). Для максимального подавления секреции АКТГ 1\3 суточной дозы преднизолона назначается в утренние часы и 2\3 дозы - перед сном. Дексаметазон назначается однократно в вечерние часы. Кортизон ацетат может оказывать глюкокортикоидный эффект только при условии дополнительной метаболизации в организме, требующей активности фермента 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 типа, который осуществляет превращение кортизона в кортизол. Т.к. этот механизм может быть нарушен или иметь большую индивидуальную вариабельность, применение кортизона ацетата нежелательно.


Таблица
Сравнительная характеристика биологической активности

препаратов кортикостероидов




Препарат

Время
биоло-
гической
активно-
сти

Сравнительная активность

Глюко-
кортико-
идная

Минерало-
кортикоид-
ная

АКТГ-
подавля-
ющая

Рост-
подавля-
ющая

Гидрокортизон

8

1

1

+

1

Кортизон

8

0,8

0,8

+

0,8

Преднизолон

18

4

0,5

++

5

Дексаметазон

36

30

0,05

+++

80

Флудроксикор-
тизон

18

15

150






Все дети с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы требуют дополнительного назначения минералокортикоидных препаратов. Показанием для назначения минералокортикоидной терапии являются:

- развитие клинических симптомов сольтеряющего криза;

- высокий уровень К+ в сыворотке крови при отсутствии клинических симптомов потери соли;

- высокий уровень рениновой активности плазмы крови при нормальном уровне К+ и отсутствии клинических симптомов потери соли.

Доза флюдроксикортизона (кортинефа) составляет 0,05-0,3 мг\сутки. Такая терапия позволяет компенсировать недостаток минералокортикоидов, добиться более быстрого подавления избыточной секреции АКТГ при применении менее высоких доз глюкокортикоидов. Потребность в минералокортикоидах максимальна у детей первого года жизни и составляет 0,1-0,3 мг в сутки. Суточная доза назначается в три приема (в 7.00-15.00-23.00). Дополнительно вводят в рацион избыточное количество поваренной соли - до 2 г в сутки.

В дальнейшем необходимость продолжения терапии минералокортикоидами основывается на показателях рениновой активности плазмы крови. У старших детей доза минералокортикоидов снижается до 0,05-0,15 мг в сутки. Суточная доза назначается в два приема (в 8.00 и 18.00).
Контроль адекватности терапии
Контроль адекватности терапии 21-гидроксилазного дефицита основан на показателях физического развития и данных гормонального обследования. Дети первых двух лет жизни должны осматриваться педиатром-эндокринологом каждые три месяца. Дети старше двух лет обследуются каждые 6-12 месяцев. При осмотре тщательно фиксируются показатели веса и роста. Проводится исследование уровня 17ОНР, электролитов, рениновой активности плазмы крови. У старших детей ежегодно проводится исследование костного возраста, определяется уровень тестостерона. Адекватная терапия глюкокортикоидными препаратами обеспечивает нормальные темпы роста и костного созревания. Передозировка препаратов негативно влияет на рост ребенка: снижение скорости роста до 4 см в год и менее свидетельствует о хронической передозировке глюкокортикоидов. О передозировке может свидетельствовать быстрая прибавка в весе, повышение аппетита. В процессе терапии следует опасаться снижения уровня 17-ОНР до минимальных нормативных показателей. Желательно поддерживать уровень 17ОНР в верхних пределах нормы, а у детей первых 3-х лет жизни - несколько выше нормальных для возраста значений. Маркером адекватности терапии минералокортикоидами следует считать показатель рениновой активности плазмы: недостаточная доза приводит к повышению уровня ренина, избыточная - к подавлению рениновой активности.

  1   2   3

Похожие:

Правительство москвы департамент здравоохранения письмо 14 ноября 2006 Г iconПрограмма вступительного экзаменационного испытания в аспирантуру по философии
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Московский научно-практический центр наркологии Департамента...
Правительство москвы департамент здравоохранения письмо 14 ноября 2006 Г iconДепартамент образования города москвы юго-восточное окружное управление образования
Учебный кабинет №402 Государственного бюджетного образовательного учреждения города Москвы Лицея №1793
Правительство москвы департамент здравоохранения письмо 14 ноября 2006 Г iconДепартамент образования города Москвы

Правительство москвы департамент здравоохранения письмо 14 ноября 2006 Г iconДепартамент культуры города москвы

Правительство москвы департамент здравоохранения письмо 14 ноября 2006 Г iconДепартамент образования города москвы

Правительство москвы департамент здравоохранения письмо 14 ноября 2006 Г iconДепартамент образования города Москвы

Правительство москвы департамент здравоохранения письмо 14 ноября 2006 Г iconДепартамент образования города москвы

Правительство москвы департамент здравоохранения письмо 14 ноября 2006 Г iconМинистерство здравоохранения и социального развития
Фгос впо по направлению подготовки 060101, утвержденный Министерством образования и науки РФ «8 ноября» 2010г.№1118
Правительство москвы департамент здравоохранения письмо 14 ноября 2006 Г icon20 ноября 2013 г. Всероссийский День правовой помощи детям Мероприятия, запланированные к проведению
Аппарат Администрации Смоленской области, Департамент Смоленской области по образованию, науке и делам молодежи, Департамент Смоленской...
Правительство москвы департамент здравоохранения письмо 14 ноября 2006 Г iconВниманию студентов, магистрантов, докторантов, преподавателей вузов, специалистов и бизнесменов! 22-23 ноября 2006 года в Риге состоится научно-практическая конференция «Психология и бизнес: актуальные проблемы современности»
Ноября 2006 года в Риге состоится научно-практическая конференция «Психология и бизнес: актуальные проблемы современности»
Разместите кнопку на своём сайте:
docs.likenul.com


База данных защищена авторским правом ©docs.likenul.com 2015
обратиться к администрации
docs.likenul.com